Метаболизм холестерина

Введение
Холестерин – загадка современной науки. О нем написаны тонны научной литературы. Загадочности поубавилось, но проблемы, связанные с холестерином, остались. Они представляют опасность не только для малоподвижных обывателей, но и для людей, ведущих активный образ жизни, особенно спортсменов. Именно поэтому данная тема представляется нам актуальной и требующей детального рассмотрения.
I История холестеринаОсобое внимание к холестерину было привлечено тогда, когда обнаружилось, что большая часть населения планеты в той или иной степени больна атеросклерозом (поражением сосудов в результате отложения в них холестерина).
Как ни странно, толчком к изучению атеросклероза и, соответственно, холестерина послужила война между США и Кореей. Все погибшие солдаты США подвергались тщательному патологоанатомическому исследованию. Каково же было изумление исследователей, когда они обнаружили выраженный атеросклероз артерий сердца у половины солдат в возрасте 20-21 года, причем у некоторых из них сосуды сердца были сужены более чем на 50%.
После опубликования этих материалов в Америке начался "холестериновый бум". Американцы рассудили так: уж если у молодежи атеросклероз развит до такой степени, то, что же говорить о людях зрелого возраста? Сразу же обратили внимание на то, что большинство смертей в США связано с этим заболеванием. Была создана и щедро финансировалась Общенациональная программа США по борьбе с атеросклерозом. Она включала в себя исследования по биохимии холестерина, создание "рациональной американской диеты" с исключением из пищи жиров, сахара, соли и холестерина. Началась кампания против курения и употребления алкоголя. Пропаганда высокой физической активности чуть не затмила все остальные виды рекламы.
Было разработано множество диетических продуктов без холестерина и лекарств, снижающих его содержание в организме. В результате смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных атеросклерозом, резко поползла вниз. Впоследствии в ряде развитых стран были созданы аналогичные программы. Однако исследования холестерина и его роли в развитии атеросклероза не были новостью. Еще в начале XX века русские профессора Аничков и Хелатов, проводя исследования на голубях, показали роль холестерина в развитии этого заболевания. Экспериментальный атеросклероз вызывался у голубей с помощью кормления их жирной пищей, богатой холестерином. На основе этих исследований уже тогда были разработаны рекомендации употреблять меньше жирной, содержащей холестерин, пищи. А в идеале – лучше вообще исключить ее из рациона.
II Строение холестеринаХолестерин – это стерин, содержащий стероидное ядро из четырех колец и гидроксильную группу.
Рисунок 1 – Строение холестерина
Это соединение обнаруживается в организме как в виде свободного стерина, так и в форме сложного эфира с одной из длинноцепочечных жирных кислот. Свободный холестерин – компонент всех клеточных мембрани та основная форма, в которой холестерин присутствует в большинстве тканей. Исключение представляют кора надпочечников, плазма и атероматозные бляшки, где преобладают эфиры холестерина. Кроме того, значительная часть холестерина в кишечной лимфе и в печени тоже этерифицирована.
Холестерин содержится в составе липопротеинов либо в свободной форме, либо в виде эфиров с длинноцепочечными жирными кислотами. Он синтезируется во многих тканях из ацетил-CoA и выводится из организма желчью в виде свободного холестерола или солей желчных кислот. Холестерол является предшественником других стероидов, а именно кортикостероидов, половых гормонов, желчных кислот и витамина D. Он является соединением, типичным для метаболизма животных, и содержится значительных количествах в продуктах животного происхождения: яичном желтке, мясе, печени и мозге.
Свободный холестерол удаляется из тканей при участии ЛПВП и транспортируется в печень, где превращается в желчные кислоты. Он является основным компонентом желчных камней, однако его главная роль в патологии состоит в том, что он служит фактором, вызывающим атеросклероз жизненно важных артерий головного мозга, сердечной мышцы и других органов. При коронарном атеросклерозе наблюдается высокая величина соотношения холестерол ЛПНП/холестерол ЛПВП в плазме. Плазматические мембраны эукариот содержат довольно большое количество холестерола – приблизительно одну молекулу на каждую молекулу фосфолипида. Помимо регулирования текучести холестерол увеличивает механическую прочность бислоя. Молекулы холестерола ориентируются в бислое таким образом, чтобы их гидроксильные группы примыкали к полярным головам фосфолипидных молекул. При этом плоские стероидные кольца молекул холестерола частично иммобилизуют участки углеводородных цепей, непосредственно примыкающих к полярным головам. Остальные части углеводородных цепей не утрачивают своей гибкости. Холестерол предотвращает слипание и кристаллизацию углеводородных цепей, ингибирует фазовые переходы , связанные с изменением температуры и таким образом предотвращается резкое уменьшение текучести мембран , которое в противном случае имело бы место при низкой температуре.
III Синтез холестеринаВ качестве исходного соединения Вудворд взял замещенный бензохинон А и провел его конденсацию с бутадиеном Б. В полученном соединении В с помощью алюмогидрида лития он восстановил группы С=О хинона до спиртовых групп С–ОН (продукт реакции – диол Г).
Щелочным гидролизом в диоле Г была удалена метоксигруппа, а последующей перегруппировкой при дегидратации получен непредельный оксикетон Д, при действии на вещество Д цинком в уксусной кислоте группа ОН восстанавливается и получается соединение Е. При взаимодействии Е с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии металлического натрия происходит присоединение гидроксиметиленовой группы СНОН с образованием вещества Ж. При действии на Ж этилвинилкетоном образуется дикетон З – соединение с двумя группами С=О.
Из схемы реакции видно, что соединение З представляет собой заготовку для получения соединения, содержащего три конденсированных шестичленных цикла. Замыкание третьего цикла происходит в результате внутримолекулярной конденсации вещества З в трициклический кетон И. При последующем действии на кетон И тетраоксидом осмия в молекулу по двойной связи вводятся две группы ОН, получается дигидроксикетон К. Две другие двойные связи при окислении не затрагиваются, поскольку, как точно рассчитал Вудворд, они экранированы метильными группами.
При конденсации с ацетоном две ОН-группы дигидроксикетона К образуют пятичленный цикл – в результате образуется соединение Л. Следующая стадия – гидрирование на палладиевом катализаторе – направлена на восстановление одной из двойных связей (в шестичленном цикле, содержащем кетонную группу), вторая двойная связь (в цикле *) при этом перемещается, и получается вещество М.
Следующий шаг – повторение той стадии, которая превратила соединение Е в соединение Ж (см. несколько выше), т.е. введение гидроксиметиленовой группы СНОН и синтез вещества Н. Группу СНОН защищают от реагента (акрилонитрила) на следующей стадии реакцией с метиланилином, при этом образуется вещество О.
Следующий, участвующий в процессе реагент – акрилонитрил СН2=СН–С N – присоединяется к углероду цикла, несущему метильную группу, соседствующую с карбонильной (продукт реакции П). На следующей стадии фрагмент, содержащий аминную группу, отсоединяется, а нитрильная группа омыляется до карбоксильной (соединение Р). При действии на Р уксусным ангидридом образуется новый шестичленный цикл, отмеченный значком & (соединение С).
Интересно, что на следующей стадии только что образованный цикл вновь размыкают (действием на С реактивом Гриньяра H3CMgI) и получают дикетон Т. В результате внутримолекулярной конденсации вещества Т цикл образуется вновь, но он уже не содержит атома кислорода (сравните строение С и У). Именно в этом назначение двух последних стадий.
Соединение У стало той точкой разветвления пути, о которой мы упоминали ранее. С этого соединения началось второе направление синтеза, которое привело к кортизону. Речь о кортизоне пойдет несколько позже, пока же проследим за получением холестерина.
Начиная с вещества У, внимание Вудворда переключается на правую часть молекулы У, а конкретно – на пятичленный циклический фрагмент. При действии на У окислителем – йодной кислотой – шестичленный цикл, обозначенный значком @, исчезает и образуется диальдегид Ф. После внутримолекулярной конденсации из него образуется пятичленное кольцо на том месте, где был шестичленный цикл @ (вещество Х). Альдегидную группу, присоединенную к этому кольцу, окисляют до карбоксильной группы (соединение Ц) и этерифицируют. В итоге образуется соединение И, содержащее сложноэфирную группу СООСН3. После гидрирования соединения Ч все двойные связи, расположенные внутри циклов, исчезают (соединение Ш). В полученном соединении кетонную группу (слева внизу) переводят в ацетатную, а сложноэфирную (справа вверху) – в хлорангидридную (вещество Щ). В хлорангидридной группе действием диметилкадмия хлор заменяют на метильную группу. В итоге получают соединение Э с ацетильной группой С(О)СН3.
Начиная с этого момента, можно сказать, что синтез вышел на финишную прямую. Введенная ацетильная группа служит точкой, к которой присоединяют длинную, заранее заготовленную углеводородную цепь, содержащую ветвление (в полном соответствии со строением целевого соединения). Присоединение осуществляют с помощью реактива Гриньяра и получают соединение Ю. Дегидратацией соединения Ю получают вещество Я с двойной связью. Двойную связь в боковой цепи гидрируют, а находящуюся слева внизу ацетоксигруппу путем гидролиза переводят в группу ОН (соединение Я-1). Последующее дегидрирование, проходящее в цикле со значком #, приводит к холестерину.
IV Формы существования холестерина в кровиХолестерин крови бывает разный. Он существует в нескольких различных по своему строению формах. Все они объединены одним общим названием – липопротеиды, т.е. соединение липидов (и холестерина) с белковой молекулой. Синтез липопротеидов плазмы крови происходит в печени. Тот холестерин, который попадает в организм, пищей полностью переваривается. Однако у людей прием холестерина с пищей извне приводит к увеличению синтеза в печени собственного холестерина.
Липопротеиды плазмы крови содержат нейтральный жир, эфиры холестерина, фосфолипиды, белок и свободный холестерин. Существуют несколько основных разновидностей липопротеидов:
- липопротеиды, или липопротеиды высокой плотности (ЛПВП);
- липопротеиды, или липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);
- прелипопротеиды, или липопротеиды очень низкой плотности, липопротеиды и прелипопротеиды составляют 50% липопротеидов плазмы крови и в них содержится 50% холестерина.
- хиломикроны.
Все эти разновидности липопротеидов различаются своими размерами. Самые крупные из них – хиломикроны, далее по убыванию размеров следуют прелипопротеиды и, наконец, самые маленькие – липопротеиды.
Хиломикроны не могут проникнуть в сосудистую стенку из-за своих размеров. А вот прелипопротеиды и -липопротеиды размером помельче и в сосудистую стенку проникают легко. Из них-то и формируется на начальном этапе атеросклеротическая бляшка. Липопротеиды настолько малы, что очень легко проникают в сосудистую стенку и столь же легко "выскакивают" из нее обратно в кровоток. Причем, выскакивая из сосудистой стенки -липопротеиды "выбивают" оттуда часть -липопротеидов и пре-в-липопротеидов, а также захватывает с собой часть уже отложившегося в сосудистой стенке холестерина и уносит его с собой в печень.
Другими словами, существует "вредный" холестерин (в- и пре-в-липротеиды) и "полезный" холестерин (а-липопротеиды). Сам по себе показатель уровня холестерина в крови не очень информативен и не может нам сказать, идет активное формирование атеросклеротических бляшек или нет. Может быть выраженный атеросклероз при низких цифрах и маловыраженный атеросклероз при высоких. Все зависит от соотношения липопротеидов высокой и низкой плотности. Их надо определять отдельно и тогда уже мы получим более объективную картину, какую особую роль играет соотношение а/в холестерина.
V Метаболизм, роль и транспорт холестеринаЗа сутки в организме синтезируется около 1 г холестерина (рис. 2). Основное место синтеза – печень (до 80%), меньше синтезируется в кишечнике, коже и других тканях. С пищей поступает около 0,4 г холестерина, его источником является только пища животного происхождения. Холестерин (ХС) необходим для построения всех мембран, в печени из него синтезируются желчные кислоты, в эндокринных железах – стероидные гормоны, в коже – витамин Д.
Рисунок 2 – Холестерин
Сложный путь синтеза холестерина можно поделить на 3 этапа. Первый этап заканчивается образованием мевалоновой кислоты. Источником для синтеза холестерина служит ацетил-КоА.
Сначала из 3 молекул ацетил-КоА образуется ГМГ-КоА – общий предшественник в синтезе холестерина и кетоновых тел (однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях печени, а реакции синтеза холестерина – в цитозоле клеток). Затем ГМГКоА под действием ГМГ-КоА-редуктазы восстанавливается до мевалоновой кислоты с использованием 2 молекул НАДФН. На втором этапе синтеза из 6 молекул мевалоновой кислоты образуется углеводород сквален, имеющий линейную структуру и состоящий из 30 атомов углерода. На третьем этапе синтеза происходит циклизация углеводородной цепи и отщепление 3 атомов углерода, поэтому холестерин содержит 27 углеродных атомов. Холестерин является гидрофобной молекулой, поэтому транспортируется кровью только в составе разных липопротеинов.
Синтез ХС усиливается КА при стрессе, а тормозится через ГМГ-КоА-редуктазу по принципу отрицательной обратной связи самим ХС, который снижает ГМГ-КоАредуктазу по трем механизмам: в результате репрессии, увеличения распада, фосфорилирования (рис. 3). При снижении экзогенного ХС в рационе будет увеличиваться эндогенный синтез ХС. Поэтому с помощью диеты оградить себя от ХС полностью невозможно. Синтез ХС также тормозят холаты (соли желчных кислот), ГГ, голод, цАМФ.
Рисунок 3 – Синтез холестерина
Всего в организме содержится 140 г.ХС, из них 90-93% находится в клетках, а остальной – в крови в составе ЛП.
ХС организму жизненно необходим, так как:
1. Во всех тканях он является обязательным компонентом клеточных мембран, придавая им прочность.
2. Кроме того, ХС, являясь предшественником всех остальных стероидов, образующихся двумя путями – укорочением боковой цепи ХС и гидроксилированием его кольца, используется для нижеуказанных синтезов:
1) в печени – для синтеза желчных кислот (это С24-стероиды, содержащие от 3 до 5 атомов кислорода), которые бывают свободные и конъюгированные (парные) с глицином (гликохолаты) и таурином (таурохолаты).
2) в коре надпочечников, половых железах, в плаценте – для синтеза стероидных гормонов:
а) в пучковой зоне – ГКС (природный гормон кортизол);
б) в клубочковой – МКС (природный гормон альдостерон);
в) в сетчатой зоне, а также в семенниках – андрогены;
г) в плаценте и фоликулах яичников – эстрогены;
д) в плаценте и желтом теле яичников – прогестерон;
3) в коже – для синтеза витамина Д3.
Липиды крови. В крови присутствуют следующие формы липидов:
1. Жирные кислоты (НЭЖК) – поступают в кровь при липолизе жира в белой жировой ткани, гидрофобны, поэтому по крови транспортируются к клеткам в комплексе с альбуминами. В качестве энергетических субстратов для головного мозга не используются.
2. Кетоновые тела – образуются в печени, а используются другими тканями и в первую очередь головным мозгом, сердцем, почками. Они гидрофильны, поэтому растворяются в плазме и транспортируются ею.
3. Липопротеины (ЛП) – это транспортная и резервная форма водорастворимых липидов в жидких средах (кровь, лимфа), которая позволяет осуществлять межорганный обмен липидов. Снаружи ЛП имеют гидрофильную оболочку, образованную молекулами белка и гидрофильными группами фосфолипидов (ФЛ).
Внутри ЛП находится гидрофобное ядро, образованное ТГ, ХС, эфирами ХС и гидрофобными группами ФЛ (рис. 4). Благодаря такому строению, предотвращается развитие жировой эмболии, которая могла бы возникнуть, если бы гидрофобные липиды циркулировали в крови в свободном состоянии.
VI Содержание холестерина в крови человекаСогласно современным рекомендациям Европейской Ассоциации Кардиологов для больных ИБС (Eur H.J, 1998;19.1434-1503) липидный профиль должен быть следующим:- общий холестерин, ммоль/л < 5.0;- индекс атерогенности < 4,0;- холестерин липопротеидов низкой плотности ( плохой ) ммоль/л < 3,0;- триглицериды, ммоль/л < 2,0;- холестерин липопротеидов высокой плотности ( хороший ), ммоль/л 1,0.Для каждого возраста существуют свои рамки, а у женщин по определению уровень холестерола выше, чем у мужчин, но считается, что в любом случае в мужской крови холестерола не должно быть больше 7,17 ммоль/л, а в женской – 7,77 ммоль/л. Если уровень выше – это повод побеспокоиться и обратиться к врачу. Также стоит побеспокоиться, если соотношение ЛПВП: ЛПНП становится выше, чем 1:3.Для людей разного пола и возраста установлена допустимая верхняя граница содержания холестерина в крови. У мужчин и женщин 30-39 лет это примерно 235 миллиграммов на 100 миллилитров (децилитр) сыворотки крови, или 6,0 миллимоль на литр. У мужчин после 40 лет содержание холестерина в крови считается нормальным, если оно не выше 260 мг /дл или 6,7 ммоль/л, а дальнейшее увеличение холестерина является нарушением нормы.
Холестерин выше нормы свидетельствует о нарушении жирового обмена. Это показатель:атеросклероза, ишемической болезни сердца, заболеваний печени, сопровождающихся застоем желчи, ожирения, сахарного диабета, понижения функции щитовидной железы.
Пониженный холестерин бывает при: голодании, поражении центральной нервной системы, онкологических заболеваниях, повышенной функции щитовидной железы.
У женщин после 40 лет в период затухания половой функции замедляется выработка эстрагенных гормонов, которые, в отличие от мужских половых гормонов, способствуют снижению уровня холестерина в крови. Поэтому увеличение его содержания в крови у женщин в возрасте от 40 до 60 лет считается нормой. Для 40 – 49-летних оно составляет около 250 мг/дл, или 6,6 ммоль/л, для 50 – 59-летних – 280 мг/дл, или 7,2 ммоль/л и для женщин за 60 лет – 295 мг/дл, или 7,7 ммоль/л.
ЗаключениеХолестерин (холестерол), жирорастворимое вещество, присутствующее во всех тканях животного организма. Функции холестерина весьма разнообразны. Он входит в состав клеточных мембран, является частью растворимых липопротеиновых комплексов, циркулирующих в крови и других физиологических жидкостях; вместе с другими веществами его выделяют сальные железы. В печени холестерин используется как предшественник желчных кислот, а в половых железах и надпочечниках из него образуются стероидные гормоны. Кроме того, он необходим для синтеза витамина D, играющего ключевую роль в развитии костной ткани.
С химической точки зрения, холестерин – жирорастворимый спирт, относящийся к классу стероидов. В чистом виде это белое кристаллическое вещество без вкуса и запаха.
Человеческий организм вырабатывает холестерин самостоятельно и получает его с пищей – мясом, рыбой, яйцами и молоком. Синтез холестерина происходит главным образом в печени, хотя значительные его количества образуются в надпочечниках, коже, стенках кишечника и других органах.
Высокий уровень холестерина в крови (гиперхолестеринемия) способствует формированию на стенках кровеносных сосудов холестериновых бляшек, на которых легко образуются тромбы. Если такие тромбы отрываются и попадают в кровоток, они могут вызвать закупорку сосудов в жизненно важных органах и, в частности, стать причиной инфаркта миокарда. Гиперхолестеринемия относится к ведущим факторам развития атеросклероза.
Однако в развитии сосудистой патологии играет роль не только общий уровень холестерина в крови, как полагали раньше, но и содержание отдельных фракций липопротеинов, в состав которых он входит. Для транспорта холестерина организм использует четыре типа липопротеинов: все они состоят из липидов (жиров) и белков, но различаются по своей плотности (удельному весу). По всей вероятности, развитие сосудистой недостаточности зависит от двух типов липопротеинов: липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Было показано, что высокий уровень холестерина в составе ЛПНП повышает вероятность сосудистой недостаточности, тогда как при высоком содержании в крови связанного с ЛПВП холестерина риск сосудистой недостаточности, напротив, снижен. Этот факт может объясняться, в частности, тем, что холестерин в составе ЛПВП эффективнее выводится из организма.
Список литературы1. Биохимия : учебник / Т. Л. Алейникова, Л. В. Авдеева , Л. Е. Андрианова [и др.] : под ред. Е.С. Северина – М.:, ГЭОТАР – Медиа. 2009. – 768 с.
2. Березов Т. Г. Биологическая химия: учебник. / Т. Г.Березов, В. Ф.Коровкин. – М.: Медицина. 2007.– 704 с.
3. Кольман Я., Рем К. Г.Наглядная биохимия / Я Кольман, К. Г. Рем. – М.: Мир, 2001. – 378 с.
4. Маршалл В. Д. Клиническая биохимия / В. Д. Маршалл. Москва, 1999. – 367 с.
5. Николаев А. Я. Биологическая химия : учебник / А. Я. Николаев. – Москва, 2004. – 565 с.