ЛС на основе соединений железа

6ВВЕДЕНИЕЖелезо является незаменимым металлом, необходимым для жизнедеятельности организма. Оно входит в состав гемоглобина, миоглобина, разных ферментов; обратимо связывает кислород и участвует в ряде окислительно-восстановительных реакций; играет важную роль в процессах кроветворения.Недостаток железа в организме приводит к развитию железодефицитной анемии (ЖДА), которая широко распространена по всему миру (80%). ЖДА подвергает опасности здоровья и жизни людей разных возрастных групп и полов. К наиболее уязвимым в отношении развития железодефицитной анемии группам относятся дети младших возрастных групп, беременные и женщины детородного возраста. В развитых странах Европы и на территории России около 10% женщин детородного возраста страдают железодефицитной анемией, а у 30% женщин наблюдается скрытый дефицит железа. Частота железодефицитных состояний (скрытый дефицит железа) у взрослых в развитых странах и в некоторых регионах нашей страны (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) значительно выше (50-60%). Распространенность железодефицитной анемии у детей в нашей стране и в развитых европейских странах достигает 50% [1, 2].Для лечения анемии используют лекарственные препараты солей железа, чаще всего — сульфат железа (феррокаль, тардиферон, ферроплекс и т. д.), аскорбинат железа, лактат железа, трехвалентное железо. С каждым годом число лекарственных препаратов для лечения железодефицитной анемии растет в геометрической прогрессии. Поэтому своевременное проведение контроля качества данных лекарственных препаратов является очень важным [3]. Целью данной курсовой работы является изучение методов контроля качества лекарственных средств соединений железа.Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:1. На основе литературных данных изучить историю применения соединений железа в медицине, биологическую роль железа, а также классификацию лекарственных средств соединений железа.2. На основе литературных данных рассмотреть физико-химические свойства лекарственных средств соединений железа, а также методы контроля качества. 3. Изучить методы контроля качества фармакопейной лекарственной формы, содержащей соединения железа (таблетки «Железа сульфат + аскорбиновая кислота).В качестве объектов исследования выбраны лекарственные средства соединений железа, такие как: железа сульфат, железа глюконат, железа фумарат и железа (III) гидроксид полимальтизат. А также лекарственная форма соединений железа – таблетки «Железа сульфат + аскорбиновая кислота».ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫИстория применения в медицинеВ Греции за 1500 лет до н.э. врач Мелампас для избавления принца Ификласа Тезалия от полового бессилия, возникшего у него на почве постгеморрагической анемии, давал ему вино с ржавчиной, соскобленной с лезвия старого ножа. Примечательно, что один из первых известных нам ферропрепаратов, был средством натурального происхождения.Великий Авиценна (980-1037) описал железосодержащий препарат для внутреннего применения с целью устранения худобы и улучшения цвета лица. Основными его компонентами были изюм и железная окалина. Их варили, смешивали с сахаром, ажгоном и сытью. Настаивали два - три дня.Крокус металлов (окись железа) Парацельс (1533) рекомендовал в качестве укрепляющего средства при водянке, он указывал, что это огонь, способный предотвратить организм от гниения.В России канцлер, генерал-фельдмаршал, граф А.П. Бестужев-Рюмин (1725) разработал железосодержащий препарат, получивший название «бестужевских капель». Он состоял из раствора 1 части хлорида железа растворенной в 12 частях спиртоэфирной смеси. Перед применением состав выдерживали на солнце. Вначале он обесцвечивался, а затем темнел и становился пригодным для внутреннего применения.Во Франции Пьер Блауд (1832) показал результативность внутреннего применения пилюль с сульфатом железа (в дозе 150 мг/день) при хлорозе. Блодиевы пилюли содержали сульфат железа и карбонат калия. Отличались тем, что не окрашивали зубы. Препарат широко применялся, но у некоторых пациентов, был достаточно частой причиной расстройств пищеварения. Сульфат железа до сих пор является наиболее распространенным антианемическим средством в медицине и ветеринарии. Профилактическая и терапевтическая эффективность его признана эталоном среди ферропрепаратов. Но наблюдаемые уже более 150 лет побочные явления при применении сульфата железа не позволяют прекратить поиск новых, эффективных и в то же время безопасных лекарственных средств, содержащих железо.Органические ферропрепараты в качестве средства для профилактики и лечения анемии активно пропагандировал Густав Фон Берг в восьмидесятых годах девятнадцатого века. В своих статьях он указывал, что действительную ценность имеют органические источники железа, отмечая что «железо, которое доктора дают хлоротикам, чтобы формировать гемоглобин, не абсорбируется вовсе».Пионером парентеральной ферротерапии, по-видимому, является Ральф Стокман из медицинской школы Эдинбургского университета. Он ещё в 1893 году подкожно инъецировал трем хлоротическим молодым женщинам цитрат железа (II), в дозе 32 мг железа в день в течение 10 дней. В этот срок Стокман отметил увеличение концентрации гемоглобина с исходных 44 % до 52 %. По истечении 24 дней после начала опыта пациенты имели количество гемоглобина крови до 72 % от физиологической нормы.В целом к началу ХХ века для лечения хлороза применяли блодиевы пилюли, настойку яблочнокислого железа, liquor ferri albuminati и пфейферовские пастилки из гемоглобина, приготовляемые из бычьей крови [4].Биологическая роль железа и его соединенийДля нормального роста и выполнения биологических функций человеку и животным кроме витаминов необходим целый ряд неорганических элементов. Эти элементы можно разделить на две класса. Один из них - макроэлементы, а другой - микроэлементы.Макроэлементы, к которым относятся кальций, магний, натрий, калий, фосфор, сера и хлор, требуются организму в относительно больших количествах (порядка нескольких граммов в сутки). Часто они выполняют более чем одну функцию.Более непосредственное отношение к действию ферментов имеют независимые микроэлементы, суточная потребность в которых не превышает нескольких миллиграммов, то есть, сопоставима с потребностью в витаминах.Известно, что в пище животных обязательно должно содержаться около 15 микроэлементов, большинство из которых выполняет, по меньшей мере, какую-нибудь одну из трёх возможных функций. Во-первых, незаменимый микроэлемент сам по себе может обладать каталитической активностью по отношению к той или иной химической реакции, скорость которой значительно возрастает в присутствии ферментного белка. Это особенно характерно для ионов железа и меди. Во-вторых, ион металла может образовывать комплекс одновременно с активным центром фермента, в результате чего происходит их сближение и переход в активную форму. И, в-третьих, ион металла может играть роль мощного акцептора электронов на определённой стадии.Железо относится к тем микроэлементам, биологические функции которых изучены наиболее полно. Значение железа для организма человека трудно переоценить. Подтверждением этому может быть не только большая его распространенность в природе, но и важная роль в сложных процессах, происходящих в живом организме. Биологическая ценность железа определяется многократностью его функций, незаменимостью другими металлами в сложных биохимических процессах, активным участием в клеточном дыхании, обеспечивающем нормальное функционирование тканей и организма человека.Железо, содержащееся в организме человека, делится на клеточное и внеклеточное. Клеточное железо входит в состав различных классов металлорганических соединений, обладающих характерными только для них функциональной активностью и биологической ролью для организма. В свою очередь эти соединения можно подразделить на четыре группы:гемопротеины, основным структурным элементом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза и пероксидаза);железосодержащие ферменты негеминовой группы (сукцинатдегидро-геназа, ацетил-коэнзим А-дегидрогеназа, НАДН-цитохром С-редуктаза и др.);ферритин и гемосидерин внутренних органов;железо, рыхло связанное с белками и другими органическими веществами.К группе внеклеточных соединений железа относятся железо-связывающие белки трансферрин и лактоферрин, содержащиеся во внеклеточных жидкостях. Гемоглобин содержащийся в эритроцитах, выполняет важную для организма газотранспортную функцию — переносит экзогенный кислород и эндогенный углекислый газ. Эритроцит по отношению к гемоглобину играет роль буферной системы, способной регулировать общую величину газотранспортной функции. Нормальный эритроцит содержит приблизительно 30 мг гемоглобина, в котором находится 0,34% железа.Миоглобин — дыхательный белок сердечной и скелетной мускулатуры. Он состоит из единственной полииептидной цепочки, содержащей 153 аминокислоты и соединенной с гемпростетической группой. Основными функциями миоглобина являются транспортировка кислорода через клетку и регуляция его содержания в мышце для осуществления сложных биохимических процессов, лежащих в основе клеточного дыхания. Он содержит 0,34% железа. Миоглобин депонирует кислород во время сокращения мышц, а при их поражении он может попадать в кровь и выделяться с мочой. Железосодержащие ферменты и негеминовое железо клетки находятся главным образом в митохондриях. Наиболее изученными и важными для организма ферментами являются цитохромы, каталаза и пероксидаза.Препараты железа применяют при железодефицитной гипохромной анемии.При недостатке железа человек начинает быстро утомляться, возникают головные боли, появляется плохое настроение. Основными причинами дефицита железа могут быть: различные по объёму кровопотери, недостаточное поступление и усвоение железа из пищи, его повышенные затраты при занятиях физической культурой, интенсивном росте и беременности. Определенную роль в происхождении обеднения организма железом могут играть нарушения пищеварения в связи с заболеваниями желудка и кишечника. Некоторые инфекционно-воспалительные заболевания могут привести к перераспределению железа в организме, но истинного дефицита в этих случаях не наблюдается. То же самое можно сказать и об опухолях различных организмов и систем.При нормальном содержании гемоглобина, составляемом 15%, в 100 мл крови содержится 3 г железа. Остальную его часть составляет железо мышечного гемоглобина от 300 до 600 мг и железо дыхательных ферментов - всего около 1 г. Железо, находящееся в органах, главным образом в печени, составляет около 0.5 г.Классификация препаратов железаПрепараты железа — группа лекарственных средств, содержащих соли или комплексы Fe2+ и Fe3+, а также их комбинации с другими препаратами. В основном используются для лечения и профилактики железодефицитной анемии. Комбинированные препараты, входящие в данную группу, должны содержать не менее 30 мг основного действующего вещества в пересчёте на элементарное железо, в противном случае они не могут применяться при лечении железодефицитных состояний и будут классифицироваться как витамины или общетонизирующие средства [5]. В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке обращается несколько десятков железосодержащих препаратов, которые могут быть разделены на несколько больших групп:1. Препараты на основе солей двухвалентного железа.2. Препараты на основе трехвалентного железа.3. Препараты различных комплексных соединений железа.4. Соли органических соединений и железа.5. Комбинированные средства на основе железа.К препаратам железа можно отнести препараты, представленные в табл. 1.Таблица 1. Примеры препаратов на основе железа№Торговое наименованиеМННФорма выпускаПрепараты на основе солей Fe2+1ТардиферонЖелеза сульфатТаблетки пролонгированного действия, покрытые сахарной оболочкой2ФерроградуметЖелеза сульфатТаблетки, покрытые оболочкойПрепараты на основе солей Fe3+1ФерриЖелеза (III) гидроксид полимальтозатСироп2КосмоФерЖелеза (III) гидроксид декстранРаствор для внутривенного и внтуримышечного введения3МальтоферЖелеза (III) гидроксид полимальтозатКапли для приема внутрьПрепараты различных комплексных соединений железа1АргеферЖелеза (III) гидроксид сахарозный комплексРаствор для внутривенного введения2ФерровилДезоксирибонуклеат натрия с железом комплексРаствор для внутримышечного введенияСоли органических соединений железа1ФеназидИзоникотиноилгидразин железа сульфатТаблеткиКомбинированные средства на основе железа1Ферретаб копмЖелеза фумарат + фолиевая кислотаКапсулы пролонгированного действия2ФерроплексЖелеза сульфат + Аскорбиновая кислотаДраже3Ферро-ФольгаммаЖелеза сульфат+фолиевая кислота+цианокобаламинКапсулы Поглощение железа клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта из солевых соединений в основном происходит в двухвалентной форме, так как апоферритин в энтероцитах может связываться только с ионами Fe2+. Поэтому препараты на основе различных солей железа (II) (сульфата, фумарата, глюконата, сукцината, глутамата, лактата и т.п.) обладают большей биодоступностью и в общем случае более предпочтительны, чем препараты, содержащие соли железа (III). Кроме того, они являются наиболее дешёвыми лекарственными средствами на фоне других препаратов железа. Несмотря на указанные преимущества, солевые препараты железа имеют и существенные недостатки, в частности, высокий уровень желудочно-кишечных побочных эффектов. Биодоступность солей железа (II) может снижаться при взаимодействии с различными компонентами пищи и другими лекарственными препаратами, в связи с чем, их назначают натощак, хотя при этом усиливается их негативное воздействие на слизистую кишечника. Рекомендуемая среднесуточная доза для препаратов этой группы составляет 200 мг в пересчёте на элементарное железо, вне зависимости от того, в каком соединении оно находится [6]. Основными представителями препаратов из солей двухвалентного железа являются средства на основе гептагидрата сульфата железа FeSO4*7H2О (содержание элементарного железа — 20% от массы соли). Сульфат железа хорошо растворим в воде и, как и другие водорастворимые соли, имеет сравнительно высокую биодоступность. При этом следует заметить, что сульфат железа (II) во влажной среде постепенно окисляется до сульфата железа (III), что налагает некоторые ограничения на его хранение и использование (не может применяться в виде растворов, сиропов и других жидких форм). В России зарегистрировано несколько торговых наименований лекарственных средств, содержащих сульфат железа: «Тардиферон», «Гемофер пролонгатум». Также сульфат железа иногда применяют в сочетании со стабилизирующими агентами, например, аскорбиновой кислотой, которая выступает в качестве антиоксиданта (торговые марки «Сорбифер Дурулес», «Ферроплекс»). Препараты на основе тетрагидрата хлорида железа FeCl2*4H2О (содержание железа 28%), в отличие от сульфата железа, в водных растворах не окисляются, поэтому производятся в форме капель для приёма внутрь («Гемофер»). При приёме таких препаратов следует учитывать, что растворы солей железа могут вызывать потемнение зубов, связанное с осаждением на их поверхности нерастворимого сульфида железа, образующегося при взаимодействии ионов Fe2+ c сероводородом, который может содержаться в полости рта (например, при кариесе зубов). Фумарат железа FeC4H2O4 (содержание элементарного железа 33% от массы соли), в отличие от предыдущих солей, менее растворим в воде, однако, хорошо растворяется в разбавленных растворах кислот, таких, как желудочный сок. Поэтому препараты на основе фумарата железа более стабильны, не имеют характерного железного привкуса, не связываются с белками в верхних отделах ЖКТ, но, в то же время, хорошо растворяются непосредственно в желудке и поэтому по биодоступности не уступают водорастворимым солям. Фумарат железа зарегистрирован в России как лекарственное средство, однако, на данный момент распространения не получил. Препараты из солей трёхвалентного железа традиционно менее предпочтительны в сравнении с солями железа (II), так как для поглощения организмом ионы Fe3+ должны предварительно восстановиться до Fe2+, что является причиной их меньшей биодоступности. Кроме этого, соли железа (III) в верхних отделах тонкой кишки легко гидролизуются с образованием малорастворимых гидроксидов, что также снижает их усвояемость [6].ГЛАВА 2. АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ СОЕДИНЕНИЙ ЖЕЛЕЗАОбщая характеристика лекарственных средств соединений железаСтруктурные формулы лекарственных средств соединений железа – железа (II) сульфата, железа фумарата, железа глюконата, железа (III) гидроксид полимальтозата, русские и химические названия, а также их описание и физико-химические свойства представлены в табл. 2 [8].Таблица 2. Свойства лекарственных средств соединений железаНазвание ЛС (русское, латинское, химическое)Структурная формула Описание и физико-химические свойстваЖелеза (II) сульфатFerri (II) sulfasFeSO4·7Н2ОПрозрачные кристаллы светлого голубовато-зеленого цвета или кристаллический бледно-зеленый порошок. На воздухе выветривается.Легко растворим в воде, растворим в спирте, глицерине. Железа фумарат Ferri fumarasМелкий порошок от красновато-оранжевого до красновато-коричневого цвета.Умеренно растворим в серной кислоте разведённой 16 % и хлористоводородной кислоте разведённой 8,3 % при нагревании до 80 оС (растворы при охлаждении мутнеют с последующим выпадением осадка), мало растворим в воде, практически нерастворим в этаноле 96 %Железа глюконатFerri gluconasЖелтовато-серый или бледно-зеленовато-желтый тонкий порошок или гранулы со слабым запахом жжёного сахара.Растворим в воде при слабом нагревании, практически не растворим в спирте.Железа (III) гидроксид полимальтозатFerri (III) hydroxidi polymaltosatis[Fe(OH)3]n·(C12H22O11)mПорошок от красновато-оранжевого до красно-коричневого цвета. Без запаха. Может содержать мягкие комки, которые при раздавливании оставляют желтый цвет.Мало растворим в воде, очень мало – в спирте.Железа (II) сульфат гептагидрат содержит природный минерал мелантерит. Также его получают, растворяя избыток восстановленного железа в 25-30%-ном растворе серной кислоты, при нагревании до 80°С:Fe + H2SO4 → FeSO4 + H2↑Раствор упаривают до кристаллизации и полученный железа (II) сульфат сушат при 30 0C.Железа (II) сульфат проявляет восстановительные свойства, образует двойные соли (соль Мора), аддукты ((FeSO4)x(NO)y), другие комплексы.Определение подлинностиДля идентификации препаратов железа можно использовать качественные реакции на катион железа (II) или железа (III), а также реакции на анионы солей.Для обнаружения катиона железа (II) используют следующие качественные реакции [9]:Реакция осаждения калия гексацианоферратом (III) (фармакопейная реакция). Образуется синий осадок железа (II) – гексацианоферрата (III) калия – «турнбулевая синь» в среде хлористоводородной кислоты разведенной.Методика проведения реакции: к 2 мл раствора соли железа(II) прибавляют 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и 1 мл калия феррицианида раствора 5 %; образуется синий осадок.3FeSО4 + 2K3[Fe(CN)6] → Fe3[Fe(CN)6]2↓+ 6КСlРеакция осаждения аммония сульфидом. Образуется черный осадок железа (II) сульфида, растворимый в кислоте хлороводородной:FeSO4 + (NH4)2S → FeS↓ + (NH4)2SO4Реакция осаждения раствором натрия гидроксида или раствором аммиака. Образуется светло-зеленый осадок гидроксида железа (II):FeSO4 + 2NaOH → Fe(OH)2↓+ Na2SO4Гидроксид железа (II) на воздухе окисляется с образованием железа (III) гидроксида красно-коричневого цвета:4Fe(OH) 2+ O2 + 2Н2О→ 4Fe(OH)3↓Со спиртовым раствором диметилглиоксима. Образуется красное, нерастворимое в аммиаке соединение.Для обнаружения катиона железа (III) используют следующие качественные реакции:Гексацианоферрат (II) калия образует с ионами железа (III) малорастворимое соединение синего цвета («берлинскую лазурь»). Данная реакция является фармакопейной.Методика проведения реакции: к 2 мл раствора соли железа(III) прибавляют 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и 1-2 капли калия ферроцианида раствора 5 %; образуется синий осадок.4FeCl3 +3K4[Fe(CN)6] → Fe4[Fe(CN)6]3 + 12KClРеакция с тиоцианатом аммония (фармакопейная реакция). При добавлении к раствору, содержащему ионы Fe3+ роданистого калия или аммония, появляется интенсивная кроваво-красная окраска роданида железа(III). В отличие от Fe3+ при взаимодействии же с роданидами ионов Fe2+ раствор остаётся практически бесцветным.Методика проведения реакции: к 2 мл раствора соли железа(III) прибавляют 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и 1-2 капли аммония тиоцианата раствора 5 %; появляется красное окрашивание.Fe3+ + nCNS- → [Fe(CNS)n]3-nВзаимодействие со щелочами. При действии щелочей на растворы солей железа (III) выпадает растворимый в кислотах красно-бурый осадок гидроксида железа (III):Fe3+ + 3NaOH → Fe(OH)3↓ + 3Na+Салициловая и сульфосалициловая кислоты в зависимости от условий реагируют с ионами железа (III) с образованием комплексов различного состава: при pH 1,8-2,5 образуется буро-фиолетовый моносалицилат железа, при pH 4-7 — красно-бурый дисалицилат железа, при pH 8-11,5 — желтый трисалицилат железа:Качественные реакции на анионы [10]:Реакция на сульфат-ион с бария хлоридом (фармакопейная реакция). Образуется белый осадок сульфата бария.Методика проведения реакции: к 2 мл раствора сульфата прибавляют 0,5 мл бария хлорида раствора 5 %; образуется белый осадок, нерастворимый в разведенных минеральных кислотах.FeSO4 + BaCl2 → BaSO4↓ + Na2SO4Реакция на фумарат-ион с резорцином и концентрированной серной кислотой (фармакопейная реакция). Методика проведения реакции: 0,5 г субстанции смешивают с 1 г резорцина. 0,5 г полученной смеси помещают в тигель, прибавляют 0,15 мл серной кислоты концентрированной и осторожно нагревают. Образовавшуюся темно-красную полутвердую массу осторожно помещают в коническую колбу с 100 мл воды; должно наблюдаться оранжево-желтое окрашивание. В УФ-свете не должно наблюдаться флуоресценции.Качественная реакция на глюконат-ион (фармакопейная реакция). Для идентификации глюконат-иона используют реакцию с хлоридом железа (III). В результате реакции образуется светло-зеленый осадок глюконата железа (III).Методика проведения реакции: 1 г субстанции растворяют в 50 мл воды, прибавляют 0,3 мл 3 % раствора железа (III) хлорида; должно появиться светло-зеленое окрашивание.3(CH2OH – (CHOH)4 – COO)2Fe + 2FeCl3 →→ 2(CH2OH – (CHOH)4) – COO)3Fe↓ + 3FeCl2Методы количественного определенияДля количественного определения лекарственных средств соединений железа используют следующие методы анализа:Перманганатометрия. Метод основан на титровании раствора двухвалентного железа стандартизированным раствором перманганата калия: Реакция проходит сложно, через образование промежуточных степеней окисления марганца и является автокаталитической. Поэтому первые капли перманганата стоит добавлять медленно. Титрование проводят без индикатора до устойчивой (30 секунд) розовой окраски, обусловленной избыточной каплей титрованного раствора калия перманганата в точке эквивалентности [10].Данный метод количественного определения является фармакопейным для сульфата железа (II):10FeSO4 + 8H2SO4 + 2KMnO4 → 5Fe2(SO4)3 + K2SO4 + 2MnSO4 + 8H2OСодержание сульфата железа в субстанции рассчитаем по формуле:C=V(KMnO4)*T*Kп*100%aгде: V – объем титранта, который пошел на титрование раствора анализируемого образца, мл;T – титр соответствия титранта определяемому веществу, г/мл;Kп – поправочный коэффициент на концентрацию титранта;a – масса навески, г.Цериметрия. Простым методом, позволяющим быстро и точно определять содержание железа (II), является цериметрия. В основе метода также лежит реакция окисления ионов железа (II) до ионов железа (III). Титрант - церия (IV) сульфат. Среда - сернокислая. Индикатор – о-фенантролин, который образует комплекс красного цвета с ионами железа (II) – «ферроин», в точке эквивалентности цвет меняется от красного до голубого – окисленной формы железа (III) и о-фенатролина [11]:2FeSO4 + 2Ce(SO4)2 → Fe2(SO4)3 + Ce2(SO4)3Данный метод является фармакопейным для железа фумарата и железа глюконата.Методика проведения анализа: около 0,15 г (точная навеска) субстанции фумарата железа растворяют при слабом нагревании в 7,5 мл серной кислоты разведённой 9,8%, охлаждают и прибавляют 25 мл воды. Полученный раствор сразу титруют 0,1 М раствором церия сульфата до изменения окраски от оранжевой до светлой синевато-зеленой (индикатор – 0,1 мл раствора о-фенантролина сульфата).Коэффициент стехиометричности (Кстех): Kстех=n(Fe2+)n(Ce(SO4)2)=22=1Расчет титра соответствия титранта определяемому веществу:TFe2+Ce(SO4)2=CCe(SO4)2*М.м.*Kстех1000TFe2+Ce(SO4)2=0,1*169,9*11000=0,01699 г/млПредварительный объем 0,1 н раствора сульфата церия, который пойдет на титрование навески препарата, рассчитаем по формуле:VCe(SO4)2=aT*KпVCe(SO4)2=0,15000,01699*1,000=8,83 млСодержание фумарата железа в субстанции рассчитаем по формуле:C=V(Ce(SO4)2)*T*Kп*100%aгде: V – объем титранта, который пошел на титрование раствора анализируемого образца, мл;T – титр соответствия титранта определяемому веществу, г/мл;Kп – поправочный коэффициент на концентрацию титранта;a – масса навески, г.Фотометрический метод. Основан на количественном определении лекарственных средств железа (III) по реакции образования комплексного соединения с роданидом аммония. Данный метод является фармакопейным для железа (III) гидроксида полимальтозата [8]. В результате реакции образуется комплексного соединение красного цвета:Fe3+ + nCNS- → [Fe(CNS)n]3-nСодержание железо(III)-иона в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:X=A1∙a0∙PA0∙V1гдеA1оптическая плотность испытуемого раствора;A0оптическая плотность раствор стандартного образца железа(III) гидроксида полимальтозата;V1объём препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;a0навеска стандартного образца железа(III) гидроксида полимальтозата, мг;Pсодержание железа(III)-иона в стандартном образце железа(III) гидроксида полимальтозата, %.Анализ лекарственных форм соединений железаАнализ таблеток «Железа сульфат + аскорбиновая кислота»Состав лекарственной формы:Железа (II) сульфата…………….не менее 320,0 мг Аскорбиновой кислоты…………не менее 60,0 мгДля идентификации компонентов лекарственной формы используют следующие качественные реакции [8]:- Железа сульфат. А) Реакция осаждения калия гексацианоферратом (III). Образуется синий осадок железа (II) – гексацианоферрата (III) калия – «турнбулевая синь».Методика проведения реакции: в колбу вместимостью 100 мл помещают 0,47 г порошка (5 таблеток), добавляют 50 мл воды и 2 мл 20% соляной кислоты, встряхивают в течение 4-5 минут и фильтруют через складчатый бумажный фильтр. К 10 мл фильтрата приливают 1 мл 5% раствора калия гексацианоферрата (III) - появляется темно-синяя окраска.3FeSО4 + 2K3[Fe(CN)6] → Fe3[Fe(CN)6]2↓+ 6КСlБ) Реакция на сульфат-ион с бария хлоридом. Образуется белый осадок сульфата бария.Методика проведения реакции: к 2 мл раствора сульфата прибавляют 0,5 мл бария хлорида раствора 5 %; образуется белый осадок, нерастворимый в разведенных минеральных кислотах.FeSO4 + BaCl2 → BaSO4↓ + Na2SO4- Аскорбиновая кислота. Для идентификации проводят качественную реакцию «серебряное зеркало». В результате реакции образуется черный осадок серебра.Методика проведения реакции: в колбу вместимостью 200 мл помещают 9 таблеток растертых до тонкого порошка, доводят водой до веса 100 г, встряхивают в течение 4-5 минут и фильтруют через складчатый бумажный фильтр. К 10 мл фильтрата приливают 0,2 мл азотной кислоты разведённой 12,5 % и 0,2 мл раствора серебра нитрата 1,5 %; должен появиться темный осадок.Количественное определение компонентов лекарственной формы:- Железа сульфат. Определение проводят методом комплексонометрии. Количественное содержание железа сульфата (в г) в лекарственной форме рассчитываем по формуле:X=VЭДТА*K*T*Paгде: V – объем титранта, который пошел на титрование раствора анализируемого образца, мл;T – титр соответствия титранта определяемому веществу, г/мл;Kп – поправочный коэффициент на концентрацию титранта;a – масса навески;P – средняя масса одной таблетки.- Аскорбиновая кислота. Определение проводят методом йодометрии.KIO3 + 5KI + 6HCl → 3I2 + 6KCl + 3H2OКоличественное содержание аскорбиновой кислоты (в г) в лекарственной форме рассчитываем по формуле:X=VI2*K*T*Paгде: V – объем титранта, который пошел на титрование раствора анализируемого образца, мл;T – титр соответствия титранта определяемому веществу, г/мл;Kп – поправочный коэффициент на концентрацию титранта;a – масса навески;P – средняя масса одной таблетки.ВЫВОДЫЛекарственные средства соединений железа обладают гемопоэтическим, противоанемическим, эритропоэтическим действиями. Восполняют в организме дефицит железа, необходимого для синтеза гемоглобина и других глобиновых ферментов. В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке обращается несколько десятков железосодержащих препаратов, которые могут быть разделены на несколько больших групп: препараты на основе солей двухвалентного железа; препараты на основе трехвалентного железа; препараты различных комплексных соединений железа; соли органических соединений и железа; комбинированные средства на основе железа.В работе изучен фармакопейный контроль качества таких лекарственных средств соединений железа как: железа сульфат, железа глюконат, железа фумарат и железа (III) гидроксид полимальтизат. Установлено, что для определения подлинности используют качественные реакции на катион железа (II) с натрия сульфидом, гексацианоферратом (III) калия, щелочами, диметилглиоксимом. Для определения подлинности используют качественные реакции на катион железа (III) с натрия сульфидом, гексацианоферратом (II) калия, щелочами, сульфосалициловой кислотой. Для идентификации хлорид-иона используют хлорид бария, дляидентификации глюконат-иона – железа (III) хлорид, для идентификации фумарат-иона – резорцин и концентрированную серную кислоту. Для количественного определения лекарственных средств соединений железа применяют метод перманганатометрии, цериметрии, фотометрии.В курсовой работе рассмотрен фармакопейный анализ лекарственной формы соединений железа «Железа сульфат + аскорбиновая кислота». Установлено, что для определения подлинности используют качественную реакцию на катион железа (II) с калия гексацианоферратом, а так с бария хлоридом на сульфат-ион. Аскорбиновую кислоту идентифицируют по реакции образования «серебряного зеркала». Для количественного определения действующих веществ применяют комплексонометрию (определение железа (II) сульфата) и йодометрию (определение аскорбиновой кислоты).СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫБабанов, С.А. Клиническая фармакология современных препаратов железа и их место в терапии железодефицитных анемий / С.А. Бабанов, И.А. Агаркова // Регулярные выпуски «РМЖ». – 2012. – №20 – с. 990.Грибкова, И.В. Фармакоэкономический анализ применения пероральных препаратов железа для лечения и профилактики железодефицитной анемии беременных // Акушерство и гинекология. – 2018. – Т.3. – С. 138-145.Круглов, Д. С. Лекарственные средства применяемые для профилактики и лечения железодефицитных состояний // Научное обозрение. Медицинские науки. – 2017. – №4. – С. 26-41.Трошин, А.Н. Препараты железа в медицине и ветеринарии вчера, сегодня и завтра / А.Н. Трошин, А.В. Нечаева, Н.В. Когденко // Научный журнал КубГАУ. – 2007. – № 28 –4 с.Ковалева, А.С. Биологическая роль железа и его соединений / А.С. Ковалева, Л.М. Кубалова // Современные наукоемкие технологии. – 2014. – №7-2. – С. 89.Гасанов, А.С. Анемия и препараты, применяемые при ее лечении и профилактике: учебное пособие / А.С. Гасанов, Д.Р. Амиров, Д.М. Мухутдинова, А.П. Овсянников и др. – Казань: Центр информационных технологий КГАВМ, 2020. – 58 с.Мельникова, О.А. Лекарственные препараты на основе соединений железа. Методические указания и материалы по фармацевтической химии / О.А. Мельникова, А.Ю. Петров, Д.А. Кутенёва. – Екатеринбург: УГМА, 2012. – 56 с. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV. – Электронный ресурс, режим доступа: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения 30.11.2021).Нестерова, Н.В. Идентификация ионов железа в фармакопейной прописи «Экстракт железа яблочнокислого», полученного из плодов яблони лесной и домашней / Н.В. Нестерова, О.В. Нестерова, А.В. Аглушевич // Наука, образование, общество: тенденции и перспективы развития : материалы IX Междунар. науч.-практ. конф. (Чебоксары, 12 февр. 2018 г.). – Чебоксары: ЦНС «Интерактив плюс», 2018. – С. 61-63.Илларионова, Е.А. Фармакопейный анализ неорганических лекарственных веществ / Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский. – ИГМУ, 2016. – 132 с.Дамдинова, Ю.П. Контроль качества препаратов, используемых при железодефицитной анемии / Ю.П. Дамдинова // Актуальные вопросы фармацевтических и естественных наук: Сборник статей Всероссийской студенческой научно-практической конференции с международным участием, Иркутск, 17–21 мая 2021 года. – Иркутск: Иркутский государственный медицинский университет, 2021. – С. 239-243.Колиева, Д.О. Биологическая роль железа и его обнаружение в фармацевтических препаратах / Д.О. Колиева, О.В. Неелова // Успехи современного естествознания. – 2011. – №11. – С. 100.